氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效研究Ⅱ

Clopidogrel with Aspirin in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events II（CHANCE-2）

CHANCE-2研究是由首都医科大学附属天坛医院和国家神经疾病临床研究中心承担、王拥军教授主持的国家“十三五”重大科研项目。它是全球首个在脑血管病领域基于药物基因组学指导干预的临床研究，是目前全球范围内神经药物基因组学领域针对高危非致残性缺血性脑血管病（HR-NICE）患者，纳入样本量最大、参与研究中心最多的一项三期临床研究。CHANCE-2主要成果于2021年10月28日发表于顶级医学期刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》（IF=91.245），这是继2013年《新英格兰医学杂志》发表CHANCE研究之后，王拥军教授团队的又一重磅研究成果，意味着脑血管病治疗进入新的“精准双抗”时代。

CHANCE研究突破“双抗”治疗“禁区”

2013年，王拥军教授在国际卒中大会首次向全世界公布了《氯吡格雷用于急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效研究》（简称CHANCE研究）结果：对于HR-NICE患者，在发病 24h 内启动双联抗血小板治疗，持续 21天，之后改为单药氯吡格雷，能显著降低 90天内的卒中复发风险32%，且不增加出血风险。CHANCE研究突破了脑血管病领域无法使用联合抗血小板治疗来降低卒中复发的“禁区”，改写了欧美等多国指南，开创并引领了短程联合抗血小板治疗新时代。

在CHANCE 研究的基础上，王拥军教授团队继续探索，发现我国携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者约占HR-NICE患者总数的57%，而等位基因的缺失，将影响氯吡格雷药物的吸收与代谢，意味着这部分患者对目前指南推荐的CHANCE研究方案（氯吡格雷联合阿司匹林治疗）疗效较差。由于东亚人群中 CYP2C19功能缺失等位基因携带率远高于欧美人群，因此基于基因分型指导的抗血小板治疗更是我国脑卒中二级预防亟需解决的重要临床问题。

CHANCE-2研究开启脑血管病“精准双抗”时代

为解决CYP2C19功能缺失等位基因携带者的氯吡格雷疗效不佳的临床问题，在CHANCE研究发表之后，王拥军教授团队随即设计了CHANCE-2的方案，旨在比较在携带 CYP2C19 功能缺失等位基因的 HR-NICE 患者发病 24 小时内，“替格瑞洛-阿司匹林”与“氯吡格雷-阿司匹林”双联抗血小板治疗的有效性和安全性。

研究方案

CYP2C19中间代谢及慢代谢基因型患者，随机接受以下2种方案∶

（1）氯吡格雷联合阿司匹林治疗组∶氯吡格雷（首日 300mg 顿服，第2日起75mg/日）与阿司匹林（首日75-300mg/日，第二日起75mg/日）联合使用21天，之后氯吡格雷（75mg/日）单独使用至 90天。

（2）替格瑞洛联合阿司匹林治疗组∶替格瑞洛（首剂 180mg顿服，维持90mg 2次/日）与阿司匹林（首日75-300mg/日，第二日起75mg/日）联合使用21天之后，替格瑞洛（90mg 2次/日）单独使用至 90 天。

                                                                                                                                                                                                 Wang Y, et al. Stroke Vasc Neurol. 2021 Jun;6(2):280-285.

CHANCE-2研究的快检技术

CHANCE-2研究要求受试者在发病24小时内尽快启动药物干预，但各医院实验室能达到的最快检测周转时间（6-8小时）无法满足临床研究的需要，同时在全球也无法找到能提供技术支持的合作方。所以，在CHANCE-2研究筹备初期，王拥军教授团队成立“药物基因快速检测联合实验室”进行技术攻关，经过近四年的自主研发，最终完成基因快速检测的技术突破，并在两百余家CHANCE-2研究分中心应用。

CHANCE-2研究结果

           3个月内新发任何卒中事件（缺血性卒中或出血性卒中）                                                            3个月严重或中度出血（GUSTO定义）

                                                                                                                                                                                                Wang Y , et al. N Engl J Med, 2021, 385: 2520-2530.

结论：（1）在症状出现后24小时内，携带CYP2C19功能缺失等位基因的急性轻型缺血性卒中或高危TIA患者，使用替格瑞洛联合阿司匹林降低卒中复发的风险优于氯吡格雷联合阿司匹林；（2）两个治疗组之间的严重或中度出血风险无差异。

临床普及CHANCE-2方案，利国利民

CHANCE-2研究结果的发布，标志着我国在脑血管病精准医学研究领域走在了世界前列。根据CHANCE-2的研究结果推算，我国每年可减少3万例卒中患者的复发，以每例患者直接住院医疗费用约3.5万元计算，每年可为我国节省约10亿元医疗费用。